Esquadrão de salvamento



A autofagia pode ter evoluído como uma resposta à inanição da célula ou como uma defesa imune primitiva, ou ambos.

Pense no que acontece quando um organismo inteiro é privado de comida. O corpo não deixa de funcionar imediatamente e morre; em vez disso começa a consumir suas próprias reservas nutricionais. Células de gordura são usadas primeiro, mas no fim até mesmo células musculares são quebradas para alimentar o metabolismo e manter processos essenciais funcionando.



Analogamente, quando as células passam por inanição elas também quebram partes de si mesmas para manter suas atividades essenciais. Autofagossomos são continuamente ativos, esteja a célula “com fome” ou não, engolfando pedaços do citoplasma e renovando seu conteúdo. Mas algumas situações como inanição, ausência de fatores de crescimento ou falta de oxigênio sinalizam a célula a agilizar a atividade de seus autofagossomos.

Conseqüentemente quando os nutrientes estão escassos a autofagia se intensifica; os autofagossomos utilizam proteínas e organelas (independentemente, ao que parece, do estado funcional delas) que podem ser digeridas e transformadas em nutrientes e energia para a célula.



Os autofagossomos ajudam a célula a se livrar de vários tipos de elementos indesejados no citoplasma.

Por exemplo, proteínas importantes às vezes são colocadas em conjunto de forma incorreta, desgastando-se e funcionando mal. A autofagia contínua reduz suas concentrações a baixos níveis, descartando-as antes que causem problemas.



Mitocôndrias também podem liberar ROS, que como o nome “espécies reativas de oxigênio” sugere, tendem a reagir com muitas outras moléculas.

Em uma célula saudável o nível de ROS é mantido sob controle por moléculas antioxidantes.

No entanto, de acordo com Shengkan V. Jin, da Universidade de Medicina e Odontologia de Nova Jersey, quando as mitocôndrias se tornam danificadas, podem inundar a célula com 10 vezes a quantidade normal de ROS, muito mais do que os sistemas de desintoxicação celular pode suportar.

A liberação de grandes quantidades de ROS pode representar uma ameaça de câncer, pois, uma vez que os ROS atingem o núcleo, podem causar alterações malignas nos genes.

A autofagia evita esse processo, pois remove mitocôndrias disfuncionais. Eileen White, da Universidade Rutgers, acredita que a autofagia também atenua danos no genoma de células cancerígenas, impedindo assim a formação de novos tumores.





Faca de dois gumes



Assim que os biólogos desvendaram as intricadas vias moleculares de apoptose, eles reconheceram que a célula pode se matar por outros meios além deste. Inclusive por autofagia. A nomenclatura atual reflete essa história: enquanto a apoptose é conhecida como morte celular programada tipo 1, às vezes a autofagia é referida como morte celular programada tipo 2 – embora essa designação permaneça controversa.



A autofagia pode levar à morte celular de duas maneiras: o processo simplesmente continua digerindo o conteúdo citoplasmático até a célula morrer, ou pode estimular apoptose.

Mas por que um processo que muitas vezes previne apoptoses acidentais pode agir da maneira contrária, causando apoptose? O enigma deve ter uma fascinante resolução.

Apoptose e autofagia estão estritamente relacionados e cuidadosamente balanceados.

Por exemplo, se o dano em uma organela for tão extenso que uma autofagia não possa resolver, a célula deve morrer para o bem do organismo. Sua morte programada pode ocorrer de duas maneiras: permitir à autofagia continuar até o fim, ou dar sinal para a apoptose iniciar.

Duas das mais controversas áreas de investigação atuais são: como autofagia e apoptose estão interligadas e se a autofagia em si deve ser considerada uma via para a morte celular.



Trabalhos a nível molecular podem fornecer a resposta desse dilema: se a autofagia é primordialmente um meio de sobrevivência da célula, ou se ela pode atuar como um “anjo da morte”.

Estudos recentes realizados por Beth Levine do Centro Médico da Universidade do Texas, em Dallas, e por Guido Kroemer do Centro Nacional Francês de Investigação Científica (CNRS) mostraram como os dois processos são coordenados.

Uma das proteínas que dão sinal para a autofagia começar, chamada Beclin 1, se liga com uma proteína que impede a apoptose de iniciar, a Bcl-2. Decisões de vida ou morte são feitas à medida em que as ligações entre essas proteínas são realçadas ou quebradas.

As conclusões de Levine sobre essas ligações entre autofagia e apoptose foram apoiadas pela descoberta de que um fragmento de uma proteína chamada Atg5, que desempenha um papel preponderante na formação de autofagossomos, pode se encaminhar até a mitocôndria. Uma vez lá, a Atg5 interrompe o que inicialmente era uma resposta autofágica para uma apoptose.



Todo benefício tem suas falhas, e a autofagia não é exceção. Vimos anteriormente que células cancerígenas podem acionar uma autofagia para se salvarem. Tratamentos anti-câncer são freqüentemente destinados a induzir células malignas a cometerem suicídio. Mas algumas células cancerosas podem se defender do tratamento porque a autofagia removem mitocôndrias danificadas antes de elas desencadearem apoptose. Na verdade, radiação e quimioterapia podem induzir níveis de autofagia mais elevados do que o usual.



Células cancerosas também tiram proveito da autofagia para evitar inanição. Poucos nutrientes alcançam o interior de um tumor, mas como mencionamos anteriormente, a falta de nutrientes pode acionar autofagia. Assim a célula cancerígena utiliza a autofagia para quebrar suas macromolecular e obter alimento, prolongando sua vida.

Um tratamento estratégico seria, portanto, suprimir a autofagia dentro do tumor. Drogas para esse propósito estão em testes clínicos.

Infelizmente, observou White, suprimir a autofagia pode aumentar o número de mutações genéticas e por isso aumentar as chances de uma recaída.



Removendo patógenos do sistema



Entretanto assim como as células cancerígenas podem explorar a autofagia para sua própria sobrevivência, alguns microorganismo evoluíram maneiras de subverter o processo. Por exemplo, a Legionella pneumophila, causadora da doença do legionário, é uma bactéria que entra facilmente no interior da célula. Mas se a L. pneumophila for engolida por um autofagossomo, ela pode atrasar ou mesmo impedir a fusão deste com um lisossomo. Assim, em vez de servir como um veículo para a eliminação do patógeno, a organela infectada torna-se um nicho onde a bactéria pode se replicar, usando nutrientes do citoplasma.



A própria existência de inteligentes táticas evolutivas como essa é uma evidência de que a autofagia há muito funciona como uma importante barreira à invasão de patógenos e a sua replicação dentro das células.

O vírus HIV é outro exemplo de patógeno que pode aproveitar a autofagia para seus próprios propósitos. Dois grupos na França – um liderado por Martine Biard-Piechaczyk, do Centro de Estudos de Agentes Patogênicos e de Biotecnologias da Saúde e o outro por Patrice Codogno, do INSERM – conjuntamente demonstraram que o HIV, que infecta células do sistema imunológico conhecidas como células T CD4+ podem aumentar a morte celular em células do mesmo tipo não-infectadas “espectadoras”. Quando o HIV entra na célula, ele lança seu envelope mais externo, e a proteína que compõe esse envelope induz autofagias descontroladas em excesso e em seguida apoptose nas células que circundam as infectas pelo HIV.

Deste modo, pela ativação da autofagia em células “inocentes espectadoras”, o HIV reduz ainda mais o número de células T CD4 + saudáveis no organismo. Finalmente, a perda catastrófica dessas células gera a AIDS.

Por Rafaelli, às 7:54 PM. Comente!